Alguna vez he fantaseado con escribir un pequeño relato que remedara lo que yo, todavía ahora, a los 68 años, hago cada día con mis pacientes. Me imagino, quizá dentro de pocos años, frente a un médico joven, en esa edad un poco arrogante en la que todos los toros se ven desde la barrera, al que alguien me ha llevado un poco a la fuerza o un poco engañado. “A ver, repita estas palabras: peseta, caballo manzana“. Imagino mi irritación, mi sonrisa, quizá mi asombro porque de pronto no recuerde alguna de ellas igual que ahora, cada vez más a menudo, no recuerdo nombres de personas a las que sí vislumbro en la memoria o quizá de un fármaco o una novela que he conocido toda la vida. Ya he aprendido que esas fallas de memoria reciente son frecuentes a partir de cierta edad, sobre todo, cuando se maneja mucha información y que lo mejor es mirar, de inmediato, lo que se olvida en esas prótesis maravillosas que ahora tenemos tan a mano o solo relajarse y predecir que los olvidos son como los gatos: siempre terminan volviendo regresando. Quizá por eso y por como me repercute en la consulta estoy siguiendo con interés la campaña, en cierto modo emboscada, que se está produciendo, en los últimos tiempos, en todos los medios de comunicación sobre la posible prevención de la enfermedad de Alzheimer, basándose en dos premisas falsas o al menos solo parcialmente verdaderas: el que ahora hay pruebas para detectar la enfermedad años antes de que aparezca la demencia y el que existe un tratamiento eficaz que podría revertirla por lo que resultaría sumamente injusto que esos fármacos no fueran financiados por los sistemas públicos de salud de los diferentes países. Hago una búsqueda en Open Evidence una IA de alta calidad para buscar evidencia y resumo sus conclusiones a día de hoy.
Es verdad que los biomarcadores en sangre: p-tau217 (el más validado para predecir el diagnóstico y la capacidad predictiva de progresión hacia la demencia), cociente tau-217/Abeta42, Abeta42 plasmatico, neurofilamento de cadena ligera (NFL), proteína ácida fibrilar glial (GFAP) y p-tau181. Y los biomarcadores de imagen y líquido cefalorraquideo (LCR): PET amiloide y PET tau, Abeta42/40, ptau181, ptau217 en LCR, atrofia hipocampo y de la región de “firma Alzheimer” en Resonancia Magnética (RM), carga de hiperdensidades de sustancia blanca y el genotipo no biomarcador bioquímico (APOE ε4) pueden detectar patología Alzheimer décadas antes de que aparezcan los síntomas pero la posibilidad de esos biomarcadores en personas cognitivamente sanas no predice actualmente de forma fiable quién desarrollará la demencia. Alrededor del 30% de los mayores de 70 años y el 40% de los mayores de 80 años cognitivamente intactos tienen una patología amiloide cerebral, y un subgrupo permanece asintómático hasta la muerte pese a mostrar patología moderada-grave en la autopsia. Además, en poblaciones de baja prevalencia (como personas asintómáticas) el valor predictivo positivo cae incluso con pruebas de alta sensibilidad y especificidad, generando falsos positivos con las consiguientes repercusiones psicológicas, legales, de seguros y de estigma. Ningún biomarcador aislado, ni siquiera p-tau217, alcanza especificidad del 100%: en el estudio que comparó p-tau217 con PET-FDG en demencia atípica/precoz, la especificidad para positividad amiloide-PET fue del 79%, es decir, 21% de falsos positivos. Lo que supone que actualmente no existe evidencia de que tratar a personas con biomarcadores positivos prevenga la demencia y las guías clínicas no recomiendan el cribado de asintomáticos. Los propios consensos reconocen el riesgo de “sobremedicalización” al clasificar a los amiloide positivos asintomáticos como personas en riesgo en vez de como enfermos.
Los nuevos fármacos antiamiloide parecen tener un beneficio clínico modesto y riesgos nada despreciables. Lecanemab y donanemab, los dos anticuerpos monoclonales antiamiloide aprobados, reducen de forma marcada el amiloide cerebral (donanemab hasta >80% en PET a los 18 meses) pero su beneficio clínico es limitado: enlentecen el declive cognitivo-funcional un 27% (lecanemab) y un 36% (donanemab), equivalente a 0,5–0,7 puntos menos de deterioro en una escala de 0 a 18 (CDR-SB) a los 18 meses. La relevancia clínica de esta magnitud sigue siendo objeto de un debate abierto en la literatura sobre si es clínicamente significativa.
En cuanto a seguridad, el efecto adverso limitante es el ARIA (edema/derrame o microhemorragias cerebrales), que ocurre en aproximadamente 13-24% (ARIA-E) y 20-25% (ARIA-H) con donanemab según el régimen de titulación, y en tasas algo menores con lecanemab, con formas sintomáticas en el 2,8% (lecanemab) y 6,1% (donanemab) de los participantes en los ensayos pivotales. Se han notificado muertes potencialmente relacionadas con el tratamiento. El riesgo de ARIA es notablemente mayor en portadores homocigotos de APOE ε4.
A diferencia de los inhibidores de colinesterasa y memantina —que ofrecen beneficio sintomático modesto, buena tolerabilidad general y no requieren monitorización con resonancias— los anticuerpos antiamiloide exigen infusiones intravenosas periódicas y hasta tres RM cerebrales en el primer año para vigilar ARIA. No es correcto decir que sean “igual de ineficaces”: los ensayos de fase 3 mostraron beneficio estadísticamente significativo sobre placebo en variables cognitivas y funcionales prespecificadas, aunque la relevancia clínica de esa magnitud de efecto sigue siendo objeto de controversia activa en la literatura, y se desconoce si el beneficio se mantiene o amplía a largo plazo.
El sobrediagnóstico es la identificación correcta, según los criterios vigentes, de una condición que nunca habría causado síntomas, discapacidad o muerte durante la vida de la persona si no se hubiera detectado; no es un falso positivo ni un error diagnóstico, sino un “verdadero positivo” clínicamente irrelevante. El sobretratamiento es la consecuencia casi inevitable: como en el momento del diagnóstico es imposible distinguir una condición que progresará de una que no lo hará, prácticamente todos los casos sobrediagnosticados terminan tratados, exponiéndose a riesgos sin posibilidad de beneficio. El cribado poblacional es el principal impulsor, pero también contribuyen la ampliación de criterios diagnósticos, los hallazgos incidentales por tecnología cada vez más sensible, y la “medicalización” de experiencias vitales comunes como enfermedad. Un ejemplo paradigmático es la variabilidad biológica de los tumores: algunos crecen rápido y causan síntomas, otros son tan lentos o no progresivos que el paciente muere de otra causa antes de que den problemas —estos últimos son los que el cribado sobredetecta preferentemente (sesgo de muestreo por duración, “length-biased sampling“). Hay múltiples estudios que demuestran que pueden producir daños en seis dominios: físico, psicológico, carga de tratamiento, social, financiero y insatisfacción con la atención. Además una intervención sanitaria sobreutilizada desencadena una cascada de servicios “río abajo” con daños a corto y largo plazo. Incluso en cribados muy establecidos sobre cáncer se considera que existe un porcentaje alto de sobrediagnóstico y sobretratamiento. Según este estudio en la prevención del cáncer de próstata, el cribado con PSA generó más de 1 millón de tratamientos agresivos adicionales en hombres en EE. UU. pese a la naturaleza tradicionalmente indolente de muchos de estos tumores. En mama hasta el 22-57% de los tumores detectados por mamografía de cribado se han clasificado como sobrediagnóstico según distintos estudios.
La extrañeza que produce ver como el cuerpo se va destruyendo poco a poco, a veces de forma devastadora, hasta perder las funciones mas nobles que nos hacen singulares o nos permiten reconocernos a nosotros mismos o a las personas que amamos. Algo intimamente unido al aumento de esperanza de vida en las sociedades avanzadas. El papel de la medicina muchas veces determinante para aumentar la cantidad y la calidad de vida pero siempre con cautelas, con posibles efectos secundarios con múltiples intereses colisionando entre ellos. La complejidad de decidir los recursos que hay que aplicar para estudiar cada síntoma o signo que pudiera ser patológico o cuando hay que intentar prevenir una enfermedad, algo mucho más complejo de lo que parece y también con posibles efectos adversos, incluido el no saber cómo seguir viviendo con la espada de Damocles de un diagnóstico potencialmente grave que aún no se ha manifestado pero que ya nos determinará la vida para siempre. Algo que pone a prueba de forma radical la psicología humana como ya describí en Living.
El regreso de los charlatanes, en pleno siglo XXI, que prometen toda clase de remedios para no enfermar o permanecer jóvenes encuentra terreno fértil en sociedades medicalizadas que mitifican la juventud y evitan pensar en la muerte. Sin embargo, aunque la medicina avance mucho durante las próximas décadas, la muerte seguirá siendo una realidad existencial de la que quizá no convenga protegernos por completo. Antes que nada, deberíamos concentrarnos en liberarla del dolor y de otros sufrimientos evitables, algo técnicamente posible en muchos casos, aunque todavía lejos de lograrse de forma universal. Pero también porque, como argumenta Irving D. Yalom, la conciencia de la muerte puede propiciar un despertar existencial, una búsqueda de mayor autenticidad y una mejor tolerancia al riesgo y a la incertidumbre. Nos obliga a preguntarnos qué decisiones queremos tomar en el tiempo, siempre incierto, que nos queda, cómo dar un sentido más verdadero y más gratificante a nuestra vida.
